王涛实验室发现线粒体和内质网之间的脂交换对维持细胞生存的重要作用

2020年10月28日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王涛实验室在《PLOS Genetics》杂志在线发表题为“PE homeostasis rebalanced through mitochondria-ER lipid exchange prevents retinal degeneration in Drosophila”的研究论文。在该研究中，作者发现磷脂酰乙醇胺（PE）缺陷会造成果蝇视网膜退化，而线粒体合成的PE可以通过线粒体和内质网形成的连接位点运输至内质网，从而弥补细胞中的PE缺陷，进而抑制视网膜退化。
PE是细胞膜的重要组分，维持PE稳态对于细胞的正常生存和生理功能是至关重要的。细胞中主要有两条合成PE的通路，一条是位于内质网上的CDP-乙醇胺通路，另外一条是位于线粒体上的PSD通路。细胞中大部分PE是由内质网上的CDP-乙醇胺通路合成的，而目前对于线粒体合成的PE在整体PE稳态调节中的作用尚不清楚。
为了找到调节感光细胞生存的基因，作者进行了全基因组的EMS遗传筛选，并鉴定了pect突变体。Pect基因编码磷酸乙醇胺胞苷酰转移酶，该酶是CDP-乙醇胺通路中的限速酶，负责催化磷酸乙醇胺生成CDP-乙醇胺。作者发现，pect突变体视觉传导反应异常，表现出严重的视网膜退化。通过对突变体果蝇眼睛进行脂质谱分析，作者发现，pect突变造成细胞中主要的磷脂组成变化，其中PC和PI含量升高，PE和PS含量下降。接下来，作者对这几类磷脂合成相关的酶进行遗传学操作，希望确定哪类磷脂的变化造成了pect突变体表型。通过一系列遗传学实验，作者发现过表达线粒体上合成PE的酶PSD，可以抑制pect突变体视网膜退化表型，并且可以部分回复突变体的视觉传导反应。脂质谱分析表明，PSD过表达回复了pect突变体中的PE含量，说明当细胞中PE含量下降时，线粒体合成的PE可以运输至内质网。线粒体和内质网之间的脂交换是通过线粒体和内质网形成的连接位点实现的。作者发现破坏线粒体和内质网形成的连接位点可以抑制PSD对pect突变体表型的回复，进一步说明线粒体合成的PE可以通过线粒体和内质网形成的连接位点运输至内质网，从而弥补细胞中的PE缺陷。
综上，该研究发现PE缺陷会造成神经细胞死亡，线粒体合成的PE对维持细胞内整体PE含量稳定至关重要，增加线粒体合成的PE将是治疗PE缺陷相关疾病的潜在方法。
王涛实验室博士后赵海芳是论文的第一作者。王涛博士为论文的通讯作者。该研究由科技部973项目和北京市科委资助，在北京生命科学研究所完成。
论文链接：
https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009070