徐墨团队Trends in Immunology综述 | II型天然免疫识别的分子机制

II型免疫是机体抵御蠕虫等大型寄生虫以及毒液的重要防御机制，同时也是哮喘、特应性皮炎、食物过敏等疾病的核心免疫基础。与I型和III型免疫主要依赖“模式识别受体识别病原相关分子模式”不同，诱导II型免疫的刺激物高度异质，既包括蠕虫、霉菌、花粉、尘螨和动物皮屑等生物来源刺激，也包括铝佐剂、几丁质和尿酸晶体等非生物颗粒。这些刺激物在结构和分子性质上缺乏共性，因此经典的“配体—受体”识别模式难以解释II型免疫如何被特异性启动。

围绕这一难题，近年来越来越多研究提出，II型天然免疫识别的核心可能并不在于直接识别刺激物本身，而在于识别刺激物对组织屏障造成的扰动及其后果。换言之，宿主感知的往往不是“配体”，而是刺激物引发的共同生物学结果，例如上皮损伤、离子失衡、机械应力、代谢改变或细胞应激。此类扰动进一步诱导IL-33、IL-25、TSLP、ATP等警报素释放，激活ILC2，重塑树突状细胞功能，并最终驱动Th2分化和IgE反应。该综述以这一“后果识别”框架为主线，对II型免疫启动机制进行了系统梳理。

文章首先总结了屏障细胞对II型刺激的识别机制。皮肤、气道和肠道上皮位于机体最前沿，是最早接触外界刺激的细胞群体，也是II型免疫应答的重要起点。不同类型的II型刺激物虽然性质各异，却常常在上皮细胞层面诱导相似的早期输出，即IL-25、IL-33、TSLP与ATP等警报素的释放。其中，簇细胞作为一类具有化学感受功能的特化上皮细胞，在肠道抗寄生虫免疫和黏膜稳态中发挥关键作用。它们可通过多种G蛋白偶联受体感知微生物代谢物等刺激，并经gustducin–TRPM5通路诱导IL-25释放，进而激活ILC2并放大II型炎症反应。

细胞膜穿孔已被确立为一种可以独立触发II型免疫的机制。以链格孢菌过敏原为代表，其二元孔形成蛋白复合体Aeg-S/Aeg-L可在气道上皮细胞膜上打孔，诱导Ca2+内流和MAPK激活，并引发IL-33和ATP等警报素释放，从而在缺乏经典PRR参与的背景下启动II型炎症。该工作提示，不同来源、不同结构的打孔蛋白虽然作用靶点和成孔方式并不相同，但可能通过共同的膜扰动这一上游输入，诱导相似的II型免疫输出。这一发现为理解异质性II型刺激物如何汇聚到共同反应程序提供了新的机制线索。

除膜穿孔外，蛋白晶体、蛋白酶活性以及广义的屏障缺陷也被认为是重要的II型免疫启动因素。研究表明，蛋白晶体可作为佐剂诱导II型反应，其晶体形态本身可能是决定免疫活性的关键因素，但宿主如何识别蛋白晶体仍不清楚。许多过敏原则具有蛋白酶活性，既可直接破坏细胞间连接，增强抗原跨屏障进入，也可促进IL-33加工或诱导上皮应激，从而放大早期警报素信号。与此同时，人类与小鼠遗传学研究均提示，屏障缺陷本身即可显著增加过敏性疾病易感性，例如FLG缺陷与特应性皮炎密切相关。但不同类型屏障扰动如何被分子层面识别，并进一步转化为II型免疫信号，目前仍存在大量空白。

文章的另一条主线聚焦于树突状细胞如何获得驱动Th2分化的能力。树突状细胞是连接外界刺激与适应性Th2反应的关键桥梁，其中IRF4依赖的cDC2是启动II型反应的核心亚群，而不同cDC2分支在Th2和Th17极化中又表现出进一步分工。由于II型刺激物本身高度异质，树突状细胞同样难以完全依赖经典PAMP-PRR模式对所有刺激作出直接响应。因此，在多数情形下，DC更可能通过整合来自上皮细胞、ILC2及感觉神经的宿主信号而获得“Th2-prone”功能状态。这类DC通常表现为CCL17、CCL22、OX40L和Jagged等分子的上调，以及IL-12、IL-23、IL-6等I型或III型极化因子的抑制。

目前，某些特定II型刺激物与DC之间的直接识别机制已有较清楚的例子。例如，血吸虫卵来源蛋白omega-1可经甘露糖受体介导内吞，抑制DC蛋白合成并重塑其功能，从而促进Th2极化。此外，霍乱毒素、部分过敏原蛋白酶以及某些C型凝集素受体也可能直接参与DC调控。相比之下，更具普适性的可能是间接调控通路。已有研究表明，IL-33、TSLP、ATP、尿酸以及多种脂质介质和神经递质，均可参与促进Th2-prone DC的形成；ILC2来源的IL-13可增强DC迁移并促进CCL17表达，TRPV1+神经元释放的substance P也可促进特定DC亚群向引流淋巴结迁移。综述指出，尽管相关进展迅速，当前多数证据仍主要来自体外体系，未来仍需结合体内遗传学模型，在复杂生理环境中进一步明确关键调控因子的来源、作用方式及不同信号之间的协同关系。

在总结全文时，作者提出，II型天然免疫识别领域仍面临若干核心问题亟待解决：不同II型刺激物中真正负责免疫激活的关键成分是什么；宿主感知这些刺激所依赖的生物化学与分子机制究竟为何；促使DC进入Th2-prone状态所需的信号组合是否存在特定协同模式；以及不同类型的II型刺激能否最终在细胞内汇聚到共同的下游信号网络与转录程序。对这些问题的回答，不仅将推动对II型免疫基本原理的理解，也有望为过敏性疾病和寄生虫感染相关疾病的干预提供新的理论基础。

本综述论文第一作者为北京生命科学研究所徐墨实验室博士后陈子奇博士，通讯作者为徐墨博士。徐墨实验室技术员刘宇璇在文章绘图与版式整理过程中给予了重要支持。该研究工作得到北京市科学技术委员会相关项目经费支持。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490626000116?dgcid=author