Dev Cell | 袭荣文团队发现新型干细胞维持肠道特络细胞（telocyte）的稳态和再生

2025年9月26日，北京生命科学研究暨清华大学交叉医学研究院袭荣文团队在《Developmental Cell》期刊上在线发表了题为“Lmo3-expressing peri-isthmus progenitor cells sustain renewal and repair of the mammalian intestinal telocyte niche”的研究论文。该论文首次发现一群位于哺乳动物肠峡部（isthmus）的特络细胞祖细胞（telocyte progenitor cells，简称TeloPCs）负责肠道特络细胞的稳态维持和再生。在正常情况下，TeloPCs通过缓慢的增殖与迁移分化，维持隐窝和绒毛周围特络细胞的更新。当特络细胞层受损，TeloPCs可以被激活，快速修复特络细胞层，从而迅速重建肠道干细胞的自我更新与分化微环境。

在胚胎发育过程中，小肠绒毛在E14.5至E15.5初步形成，而绒毛间隙(intervillus)的区域则在小鼠出生后逐渐内陷，形成肠道隐窝^8,9。为了探究肠道特络细胞的发育过程，研究团队对E12.5至E19.5的小鼠小肠进行了单细胞转录组测序，解析了包含特络细胞在内的多类间充质细胞的动态发育过程。进一步分析了特络细胞后发现， E12.5时它仅代表一群增殖活跃的细胞。但从E13.5开始，发育早期的特络细胞逐渐产生两个亚型：subcluster 1和subcluster 2。其中，subcluster 1主要分布在小肠绒毛顶端，表达细胞标记基因Lmo3以及各类Bmps；而subcluster 2则主要位于绒毛间隙周围，表达细胞标记基因Agt和BMP 拮抗因子 Decorin。因此，从E13.5开始，发育早期的特络细胞逐渐形成两个telocyte亚型，分别在绒毛周围和绒毛间隙周围表达不同的微环境因子，建立了初步的肠道干细胞微环境。

发育早期的特络细胞通过形成绒毛周围和绒毛间隙周围特络细胞，构建了初步的肠道干细胞微环境。

接下来，通过构建Lmo3-Cre^ERT2; Ai6小鼠，研究人员成功标记了发育时期绒毛周围的特络细胞。理论上，表达Lmo3的特络细胞应仅代表一群特络细胞亚类，但当研究者利用Lmo3-Cre^ERT2; Ai6小鼠进行谱系追踪时，发现这群最初位于绒毛顶端的细胞竟然能在胚胎发育过程中逐渐产生绒毛间隙周围的特络细胞。通过对这些谱系追踪到的子细胞进行单细胞测序，并与E12.5至E19.5来源的特络细胞单细胞测序数据进行对比，进一步证明了这些位于绒毛顶端的Lmo3⁺ 特络细胞能够产生肠道内所有的特络细胞亚型。这些结果表明胚胎小鼠小肠中，位于绒毛顶端的Lmo3⁺ 特络细胞具有细胞多能性，是出生后小鼠肠道内隐窝和绒毛周围所有特络细胞的来源。

随后，为了研究这群Lmo3⁺ 特络细胞在小鼠出生后是否继续存在，研究人员检测了不同年龄段的小鼠肠道中Lmo3+ 特络细胞的分布情况。结果发现，在小鼠出生后，仅有肠峡部周围的Lmo3⁺ 特络细胞被逐渐保留下来，并在小鼠成年后于此处长期稳定存在。

由于Lmo3⁺ 特络细胞在胚胎小鼠中能够产生肠道内所有特络细胞亚型，那么在成年小鼠中，聚集在肠峡部周围的Lmo3⁺ 特络细胞是否也具有类似能力呢？为此，研究人员在出生后两个月的成年小鼠中标记了这群肠峡部周围的Lmo3⁺ 特络细胞，并通过长期的谱系追踪发现，这些最初位于肠峡部周围的Lmo3⁺ 特络细胞能够缓慢地产生并更新隐窝周围和绒毛周围的特络细胞。根据对细胞迁移过程的分析，一次完整的特络细胞层的更新大约需要6到12个月的时间。因此这些细胞代表了一类相对静态的多能干细胞，研究人员将它命名为特络细胞祖细胞(telocyte progenitor cells，简称TeloPCs)。

肠峡部周围的Lmo3⁺ 特络细胞通过缓慢增殖与迁移，产生隐窝周围与绒毛周围的特络细胞，从而维持了肠道内特络细胞的更新。

静态干细胞的一个常见特性是能够响应细胞损伤并快速参与修复过程。为了研究TeloPCs是否具备类似功能，研究人员通过建立辐射引起的肠道损伤修复模型，并结合可遗传诱导的白喉毒素靶向杀伤系统（Lmo3-Cre^ERT2; Ai6; Rosa26-DTA）进行了实验。结果发现，肠峡部周围的TeloPCs能够响应辐射引起的肠道损伤，并通过快速的细胞增殖与迁移，在七天内重建肠道内受损的特络细胞及其提供的肠道微环境信号。然而，当TeloPCs受到白喉毒素靶向杀伤后，肠道则无法在辐射损伤后重建受损的特络细胞，导致肠道上皮的BMP信号通路的活性及肠上皮的正常分化均无法得到及时重建。与此同时，研究人员也利用另一个小鼠模型：Lmo3-CreERT2; Ai6; Rosa26-iDTR，在稳态情况下追踪和标记隐窝周围的特络细胞。通过往小鼠腹腔内注射白喉毒素以杀伤隐窝周围的特络细胞，结果发现隐窝周围特络细胞的缺失可导致肠道干细胞的标记基因Olfm4的表达降低或消失，表明TeloPCs产生的隐窝周围特络细胞参与调控肠道干细胞的自我更新。

综上所述，此项研究发现了一群位于哺乳动物肠峡部周围的Lmo3⁺ TeloPCs。这些TeloPCs在稳态情况下通过缓慢增殖与迁移，维持肠道特络细胞的缓慢更新；而在肠道损伤后，它们则通过快速激活，迅速重建特络细胞层这一重要的肠道干细胞微环境组分，以维持正常的肠道干细胞的自我更新与分化过程。TeloPCs的发现解析了肠道特络细胞的稳态维持和再生机制，为间充质细胞的细胞更新和稳态维持机制提供了一个新的范式。这一发现可能为进一步理解肠绒毛形态发生机制提供新的研究思路，同时也为探索间充质细胞在肠道炎症和肠道肿瘤等疾病中的作用开辟了新的研究方向。

TeloPCs介导肠道内特络细胞的稳态维持与损伤后再生的模式图。

北京生命科学研究暨清华大学交叉医学研究院的袭荣文研究员为论文的通讯作者。袭荣文实验室的博士研究生姜大新为论文的第一作者。该论文的其他作者还包括：袭荣文实验室的朱国利博士（实验室前成员）、张永超、钱南南博士、金真博士（实验室前成员）、孙青羽、于海萌和汤可贝；核酸测序中心蔡涛博士、王家文（核酸测序中心前成员）及转基因动物中心王凤超博士。另外，北京大学的何爱彬教授、北京生命科学研究所的陈婷和汤楠研究员、清华大学的陈晔光教授和刘媛博士提供了重要的研究资源和技术支持。本研究得到国家重点研发计划、清华大学生物医学交叉研究院及北京生命科学研究所资助。

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https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(25)00564-7