Nature Chemical Biology | 王晓东/郑三多团队协作解析神经轴突退化关键分子开启机制

2012年，Marc Freeman团队在果蝇与小鼠中证明 dSarm/Sarm1对损伤诱导的轴突退化是必需的，确立了SARM1与神经轴突退化的直接因果关系¹。2015年，Milbrandt/DiAntonio 团队发现 SARM1 激活会在局部引发 NAD⁺ 的快速降解，并足以驱动轴突断裂²。2017年，他们进一步证明 SARM1的TIR结构域本身具有NADase活性，从酶学层面解释了 SARM1 触发能量崩溃与轴突解体的分子基础³。随后的研究则聚焦在SARM1的激活机制上，目前认为SARM1的激活取决于细胞内NMN/NAD⁺比值的变化：NMN与NAD⁺在SARM1的ARM结构域异位位点上竞争性结合，前者促活、后者抑制^4-6。这些发现使SARM1被确立为轴突退化的分子“开关”，并成为干预神经退行性疾病的重要靶点。

SARM1 的激活取决于细胞内 NMN/NAD⁺ 比值的变化虽然成为了主流观点，然而，这一模型无法解释几个关键现象：

·体外实验需要远高于生理水平的 NMN 浓度才能激活 SARM1；

·SARM1分布于整个神经元，在轴突病变时激活为何局限在受损的轴突区域，而不是整个神经元。

在近期发表于Nature Chemical Biology 的一项研究中，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的王晓东团队通过系统的生物化学实验，揭示了 SARM1 激活的分子过程，并提出了一个全新的 “两步激活模型”解释了这些现象：

1.碱基交换反应（Base Exchange）：SARM1 TIR 结构域利用其固有的催化活性，将 NAD⁺ 中的烟酰胺基团替换为含吡啶基的小分子（如 SIR3），生成特定的 ADPR-小分子加合物。

2.相变凝集（Phase Transition）：这些加合物作为“分子胶”，促使 SARM1 TIR 结构域组装成超螺旋丝状结构，并进一步发生液-固相分离，形成稳定的蛋白凝聚体。在这一状态下，SARM1 的 NADase 活性全面释放，引发轴突能量耗竭和解体。

SARM1两步激活促进轴突变性的机制示意图

与此同时，郑三多团队提供了关键的结构生物学证据。他们利用冷冻电镜解析了 SARM1 在结合 ADPR-加合物后的超螺旋丝状体结构，为上述生化机制提供了直接的结构学支撑。有趣的是，这与细菌、植物TIR蛋白通过形成纤维状结构实现催化NAD+水解活性的机制相呼应，提示该激活通路的进化保守性。

TIR结构域结合SIR3-ADPR后形成平行排列的超螺旋结构

这一系列成果不仅解释了 SARM1 激活的空间限制性，也说明 NMN 在生理水平下仅起到“引子”作用，轻微提升 SARM1 活性以启动加合物生成并最终触发完全激活。

研究还发现，一些已进入临床阶段的SARM1 抑制剂（如 DSRM-3716），在特定浓度下可能反而通过底物交换生成加合物，从而诱导 SARM1 激活。这种“U型”剂量效应意味着，部分候选药物在某些情况下可能带来神经毒性风险，对长期治疗神经退行性疾病的患者尤其值得关注。

因此，未来更为安全有效的策略，可能不是单纯抑制已激活的 NADase 活性，而是 阻止 SARM1 的 priming 过程：

·防止通过碱基交换生成早期 ADPR-加合物；

·从源头上避免丝状组装和相分离被启动。

这种“前置干预”有望更精准地控制 SARM1 的异常活化，为 ALS、化疗诱导神经病变等疾病提供新的治疗思路。

SARM1 是轴突退化的“开关分子”。这项研究中，王晓东团队通过生物化学研究提出了激活模型，郑三多团队则通过结构生物学揭示了分子细节。二者结合，不仅刷新了我们对 SARM1 生物化学与结构学本质的理解，也为新型药物研发指明了方向。通过针对防止TIR 结构域催化活性激活、尤其是防止 priming 启动过程 的精确干预，未来或许能够实现对 ALS、化疗诱导神经病变等难治疾病的真正疗效，为患者带来切实希望。

北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东研究员和郑三多研究员为本文的通讯作者，王晓东实验室的张文彬博士和博士研究生周沁怡为论文共同第一作者。该论文的其他作者还包括郑三多实验室的博士研究生张隽、蒋辉实验室的博士研究生王佳晨和齐湘兵实验室的吴青翠。研究得到国家自然科学基金委、清华大学生物医学交叉研究院/北京生命科学研究所的经费支持。

1.Osterloh JM, Yang J, Rooney TM, et al. dSarm/Sarm1 is required for activation of an injury-induced axon death pathway. Science. 2012;337(6093):481-484.

2.Gerdts J, Brace EJ, Sasaki Y, DiAntonio A, Milbrandt J. SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD⁺ destruction. Science. 2015;348(6233):453-457.

3.Essuman K, Summers DW, Sasaki Y, Mao X, DiAntonio A, Milbrandt J. The SARM1 Toll/Interleukin-1 Receptor domain possesses intrinsic NAD⁺ cleavage activity that promotes pathological axonal degeneration. Neuron. 2017;93(6):1334-1343.e5.

4.Sporny M, Guez-Haddad J, Khazma T, et al. Structural evidence for an octameric ring arrangement of SARM1. eLife. 2020;9:e62021.

5.Figley MD, Gu W, Nanson JD, et al. SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD⁺ ratio to trigger axon degeneration. Neuron. 2021;109(7):1118-1136.e6.

6.Shi Y, Chen Y, Wang X, et al. Cryo-EM structure of the SARM1 octamer provides insights into mechanism of NAD⁺ cleavage. Molecular Cell. 2022;82(1):178-192.e5.

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02009-9