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PNAS | 王晓东/田龙团队合作揭示 ZBP1 介导的细胞程序性坏死是驱动人类非梗阻性无精子症和睾丸衰老的关键因素
导读 ⭐
Introduction
过去四十多年间，全球男性精子数量下降了超过50%，男性不育已成为严峻的公共健康问题，影响多达15%的育龄夫妇。其中，无精子症（精液中完全没有精子）是最严重的类型之一，非梗阻性无精子症（NOA）占无精子症的大多数，其特点是睾丸生精功能衰竭，但临床诱因复杂且大多病因未明。在分子水平上，人们对其了解极为有限。与此同时，随着年龄增长，睾丸衰老也会导致精子生成减少和男性生育力下降，但二者之间是否存在共同的细胞分子机制一直不清楚。
近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东团队与首都医科大学附属北京朝阳医院田龙团队合作，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表题为 “Stress granule-mediated ZBP1 activation drives necroptotic cell death in non-obstructive azoospermia and testicular aging” 的研究论文。研究发现，NOA 和睾丸衰老均由应激颗粒介导、依赖 ZBP1–RIPK3–MLKL 的细胞程序性坏死通路驱动，这一通路是导致男性生殖功能衰退的重要机制。
从患者到模型的多层验证
研究团队收集了 50 例 NOA 患者（特发性 40 例、隐睾 10 例）和 17 例睾丸扭转患者作为对照，通过检测细胞程序性坏死标志物 p-MLKL 发现，所有 NOA 患者的生精小管中均有 p-MLKL 信号（100%），而对照组完全没有（0%）。进一步分析表明，NOA 患者的精原细胞和支持细胞发生了细胞程序性坏死，而间质细胞未见此现象。这种死亡方式不依赖传统的 RIPK1，而是通过 ZBP1–RIPK3–MLKL 通路完成。
高温应激触发死亡信号
成熟睾丸位于比体温低 2–4℃ 的阴囊中以保障精子生成。研究发现，隐睾患者的 p-MLKL 信号更强，提示较高温度可能促进程序性坏死。体外实验中，高温本身不足以诱导坏死，必须配合 IFN-β 预处理才能在精原细胞、支持细胞和成纤维细胞中触发显著的细胞程序性坏死；敲除 Zbp1 或 Ripk3 可完全阻断这一过程。
应激颗粒是关键平台
机制研究显示，应激状态下细胞质中形成的应激颗粒会招募 ZBP1 与 RIPK3，二者通过 RHIM 结构域相互作用并激活下游 MLKL，最终破坏细胞膜。敲除应激颗粒核心蛋白 G3BP1/2 可阻断应激颗粒组装并抑制坏死发生。热应激会触发 eIF2α 激酶（尤其是 GCN2 和 PKR）激活，从而驱动应激颗粒形成并启动 ZBP1–RIPK3 通路。
衰老睾丸中的相同机制
在 30 例老年男性（59–89 岁）睾丸组织中，研究检测到与 NOA 相同的分子特征：p-MLKL 信号、应激颗粒标志物及上游 eIF2α 激酶激活，表明这一坏死通路不仅存在于病理性不育中，也参与了生理性睾丸衰老过程。
研究团队与支持
首都医科大学附属北京朝阳医院雷洪恩博士与维泰瑞隆（北京）生物科技有限公司李典镕博士为共同第一作者，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东研究员、北京朝阳医院田龙博士和维泰瑞隆李典镕博士为共同通讯作者。研究得到自然科学基金委、清华大学生物医学交叉研究院及北京生命科学研究所资助，并依托维泰瑞隆研究平台完成。
论文链接
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https://doi.org/10.1073/pnas.2514837122
