Nature communications | 王凤超实验室揭示UBL7参与精子发生过程的机制

2025年4月23日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王凤超实验室在《Nature communications》杂志发表了题为“UBL7 is indispensable for spermiogenesis through protecting critical factors from excessive degradation by proteasomes”的研究论文。该研究发现UBL7作为泛素-蛋白酶体系统中独特的调控因子，能够保护参与精子发生的一些关键因子不被过度降解，对精子特殊结构的形成起到关键性作用。

UBL7是一个高表达于小鼠睾丸的蛋白。Ubl7敲除后，雄鼠不育，精子形态明显异常，具体表现为精子头直径明显小于对照，精子尾在头尾连接处和中段-主段连接处异常弯折和断裂。进一步探究发现，导致敲除小鼠精子形态异常的原因是一些精子特殊结构的异常，例如Manchette异常延伸，精子头尾连接器结构混乱，胞质小滴体积减小等（图1）。

Ubl7敲除精子的表型。

通过IP-MS，该研究发现UBL7主要参与VCP复合体相关的蛋白质质量控制过程，如内质网相关蛋白降解过程（ERAD）中。UBL7具有类泛素结构域（UBL）和泛素结合结构域（UBA），它通过UBL结构域结合E4连接酶UBE4B，并间接结合于VCP复合体，同时通过UBA结构域结合泛素化底物。体外实验表明，UBL7能够直接结合于睾丸蛋白酶体，并且在UBL7的介导下，底物泛素链对蛋白酶体的激活作用明显下降。利用ERAD的模式底物，研究者发现UBL7能够明显降低蛋白酶体对底物的降解速率。这提示了UBL7在精细胞中可能起到保护某些关键底物的作用。

通过定量蛋白质谱和UBL7-IP后再进行串联泛素结合实体（TUBE）IP的两步IP法联合分析，研究者发现许多潜在的受到UBL7保护的关键因子。通过IP实验验证了这些底物与UBL7的结合，以及与VCP复合体和蛋白酶体的结合是真实存在的。研究者在其中找到了与Ubl7敲除精子异常结构紧密相关的重要因子，并证实了它们在Ubl7敲除精子中的含量明显下降。这些结果表明UBL7通过调节蛋白酶体的降解速率，保护一些关键底物不被过度降解，从而保证了精子特殊结构的正确形成（图2）。

UBL7保护精子发生过程的关键因子，保证精子特殊结构的形成的作用示意图。

综上所述，本研究发现了泛素-蛋白酶体系统的调控因子UBL7参与精子发生过程的分子机制，进一步证明了蛋白质稳态调控对精子后期变形过程的重要作用。

王凤超课题组已毕业博士生苑天艺为本文第一作者，王凤超博士为通讯作者。其余作者包括王凤超课题组的杨家钧、徐丹、李慧祺、闵婉萍。该研究得到了科技部和北京市政府的资助。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59209-z