李文辉：做难而正确的事，并坚持下去

近日，未来科学大奖组委会在北京、深圳、香港通过现场视频连线的形式举行了隆重的颁奖典礼，对2022年生命科学奖获得者李文辉、物质科学奖获得者杨学明、和数学与计算机科学奖获得者莫毅明进行了表彰。

李文辉博士现为北京生命科学研究所资深研究员，清华大学生物医学交叉研究院教授，因其发现了乙型和丁型肝炎病毒感染人的受体为钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），有助于开发更有效的治疗乙型和丁型肝炎的药物的成就而获奖。

李文辉致辞

李文辉博士在颁奖典礼上致辞，感谢团队的努力和未来科学大奖的认可；感谢北生所、清华大学、和各方面的支持；感谢家人背后的付出。他说，在这个充满机遇与挑战的时代，坚信科学的光芒可以使我们穿透迷雾，行稳致远，让人类生活更为美好。慢性乙肝仍是人类面临的严重疾病，治愈乙肝是全球科学家共同的梦想，期待乙肝受体的工作为推动这一进程做出更多的贡献。

未来科学大奖科学委员会委员、北京生命科学研究所所长、美国科学院院士、中国科学院外籍院士王晓东教授在致辞中对李文辉博士的发现评论到：“乙肝病毒是世界上最小的病毒，全球顶尖的科学家们历经40多年寻找乙肝病毒受体，无功而返。经过多年的潜心研究，李文辉实验室终于在2012年发现了NTCP就是乙肝和丁肝病毒进入人体细胞的关键受体。这一发现被视为该领域近三十年来里程碑式的突破，对于深入了解病毒的感染机制，建立更好的体外和动物研究模型，研发出更加有效的新药，都有十分重要的意义。”

NO.1  知难而进

破解多年未解的世界科学难题

李文辉，1971年出生于甘肃兰州，1994年毕业于兰州大学医学院，获得医学学士学位；1997年获得兰州生物制品研究所免疫学硕士学位；2001年获得协和医科大学病原生物学博士学位，2001年9月，李文辉赴美国哈佛大学医学院迈克尔•法赞实验室进行博士后研究，2003年揭示了SARS（重症急性呼吸综合征）病毒通过血管紧张素转换酶2（ACE2）受体感染人类细胞，而ACE2受体也是十几年之后造成全球疫情的COVID-19病毒感染人类的受体。

2007年，李文辉回国，在成立仅仅几年的北生所开始组建自己的研究队伍。在选择课题的时候，李文辉将目光投向了在中国具有重大价值的乙肝病毒领域。寻找乙肝病毒受体的工作是这个领域中十分紧迫但极其困难的课题。


李文辉带领课题组深入研究，解决了一个又一个难题，经过5年的努力，终于发现钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）是乙肝病毒和丁肝病毒的受体。2012年11月13日，他们的研究论文在《eLife》杂志在线发表。


李文辉的发现震动了业界：他的发现为乙肝药物开发提供了全新的靶点，团队建立的细胞和动物模型成为了全球同行必备的研究工具。HBV感染研究领域的著名专家、德国海德堡大学史蒂芬•伍本教授在电子邮件中说：“这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估，它将改变HBV领域内现行的研究模式，将可能帮助乙型肝炎治疗新药的发现而为乙肝患者造福”。2020年诺贝尔医学和生理学奖获得者查尔斯•赖斯博士说：“…文辉和他的团队的成功为乙肝病毒学提供了非凡的新工具，并重新激发了学界实现慢性乙肝感染功能性治愈的雄心。”

事实也正是如此。近10年来，很多药企基于乙肝受体的发现，开始创制新的抗乙肝药物。

新的制药思路的打开，为全球慢性乙肝患者带来了新的希望。

NO.2  研以致用

成功的喜悦是甜蜜的，但科学之路却没有追逐的尽头。一项重大的突破之后，更多揭开未知谜团的研究课题就会摆在人们面前。李文辉继续深入研究病毒感染的分子机制，北生所抗体中心隋建华团队开始设计抗体药物。

掌握着核心技术及实验平台的李文辉，深知转化研究将有很多新的挑战，但是药物的开发是和时间的赛跑。在这重要的时间窗口，2015年1月，在研究所、理事会，以及北京市科委的大力支持下，李文辉牵头成立了华辉安健生物技术有限公司，采取以企业为主体、以市场化运作的方式，推进乙肝相关药物的研发。

2018年10月，华辉安健的全球首个靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）区的乙肝病毒中和抗体HH-003获得了临床试验批件。HH-003作为一款同类首创的HBV中和抗体拥有双重作用机制：一方面，它能够阻断病毒入侵肝细胞，打破病毒在肝脏中持续存在的感染和再感染循环；另一方面，它的Fc介导的免疫效应功能，能帮助清除游离病毒和/或已感染的肝细胞。

HH-003在已进行的临床试验中表现出了良好的安全性和抗病毒活性。2022年11月，华辉安健在2022年美国肝病研究协会年会上公布了积极的Ib期临床试验数据。目前，HH-003有3项II期临床试验正在进行，展现出在乙肝和丁肝治疗中的良好前景。

NO.3  精益求精

2020年1月，新冠疫情爆发。科学界很快就锁定了疫情的元凶-一种名为SARS-CoV-2的冠状病毒。而它进入人体细胞所使用的受体正是李文辉于2003年发现的ACE2。新冠病毒最难以对付的一点就是变异频率很高，使很多针对某些毒株设计的疫苗和抗体药物很快失效。

“老对手”再次现身，李文辉无疑是最熟悉它的人之一，他很快意识到：新冠病毒突变在快速增加，感染后表现也呈现多样化。他找到王晓东说：“我们应该抓紧开发一种全谱性药物，以防万一。”王晓东很快从所里调剂了一笔专门经费，全力支持。团队针对新冠病毒变异性强的特点，将ACE2这个病毒感染之门转变成高效的抗病毒之盾，并且充分考虑用药安全，尤其是特殊人群如老年人、孕妇、哺乳期妈妈等特殊人群，把直径40纳米的药物设计为雾状喷剂，通过吸入形式给药，覆盖呼吸道而不进入血液循环……一年多后，他们成功实现了设计目标。候选大分子药物HH-120能够十分有效地应对各种变异病毒。

HH-120以雾化器吸入或便捷的鼻喷雾方式给药。目前已在多项全球临床研究约400多名受试者中完成了临床试验和评估。结果表明HH-120具有良好的安全耐受性和令人期待的抗病毒效果，其能直接高效阻断病毒感染，复制和播散，有望为未来对抗新冠病毒的变异和疫情控制提供方便可靠的选择。

正如李文辉在颁奖典礼上所言，尽管人类对乙肝和新冠病毒还存在不少的未知，但相信科学的光芒和力量可以使我们穿透迷雾，行稳致远。