齐湘兵实验室首次发现烷基锆的化学选择性迁移和交叉偶联化学

2020年6月5日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院齐湘兵课题组在化学顶级期刊 《J. Am. Chem. Soc.》杂志在线发表了题为“Chemoselective Cross-coupling of gem-Borazirconocene Alkanes with Aryl Halides” 的研究论文(https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03821)。有机锆试剂在烷烃长链上行走（“链行走”）并活化远端化学键特性被发现近半个世纪来（1974年），如何控制锆金属的选择性迁移，迁移方向以及如何活化烷烃端头单键等科学问题一直没有被解决。作者首次发现了烷基锆远程迁移的可控性，实现了硼酸酯对锆试剂“链行走”远程迁移的导向控制，高效构建了同碳锆硼物种。在此基础上，作者进一步开发了简单可见光促进镍催化的烷基锆硼试剂与芳基卤化物交叉偶联方法，实现了具有手性中心的二级烷基硼试剂的高效合成。本研究是该科研团队在突破可见光促进单一镍催化的烷基锆交叉偶联反应后的又一新的方向（https://doi.org/10.1016/j.chempr.2019.12.010，Chem 2020, 6, 675-688）。

烷基锆试剂具有“链行走”远程迁移特点，但是锆试剂远程迁移通常生成热力学稳定的端头一级锆试剂，而由热力学稳定的一级锆试剂通过“链行走”远程“逆迁移”生成二级烷基锆试剂并没有被发现。该研究团队首次实现了通过端位硼酸酯基团诱导锆试剂选择性远程迁移方向的控制，成功实现了一级锆试剂远程逆迁移生成二级烷基锆硼试剂的过程。作者还通过DFT 计算具体探索了硼酸酯导向锆试剂迁移的详细过程，解析了烷基锆硼试剂稳定性及其高反应活性的原因。

由于可以实现复杂分子特别是三维立体分子的快速构建，双金属烷基试剂的化学选择性交叉偶联反应具有广泛的合成应用价值。在已报道的双金属试剂中，烷基锆硼试剂由于锆和硼具备不同反应活性并且具有制备简单、操作方便、官能团耐受性良好等特性被认为是极具潜力的有机合成单元。烷基锆硼试剂中碳锆键与碳硼键极性具有较大差异，这使得研究人员可以通过诸如亲核取代或亲核加成等各种反应，对该试剂进行选择性官能化。相比于此试剂在卤化，氘代，胺化，以及亲核加成反应中的广泛研究，该试剂在交叉偶联反应中的应用一直没有被突破。尽管我们课题组最近已经报道了一级烷基锆试剂的交叉偶联反应，但是迄今为止，二级烷基锆试剂由于缺乏稳定的π体系络合过渡金属并且容易发生β氢消除而导致难以实现偶联反应中的转金属化过程。此外，烷基锆配合物引起的显著的空间位阻进一步降低了烷基的亲核性。这些因素导致目前尚未开发出包括烷基锆硼试剂在内的二级烷基锆试剂的广谱交叉偶联反应。

齐湘兵实验室基于大量的尝试与探索，在前期工作基础上，首次发现了烷基锆硼试剂的光活性，进一步发展了简单可见光促进镍催化的烷基锆硼偶联方法。该反应无需添加剂，区域选择性高，并且具有广泛的普适性以及良好的官能团耐受性，包括酯基，氰基，一级醇，酰胺等一系列芳基卤化物都可以在温和的室温光照条件下实现与烷基锆硼试剂的偶联反应，高效构建一系列苄位二级烷基硼试剂。该偶联反应可以克级规模放大，并且可以运用到复杂天然产物的后期修饰过程中。作者还对该反应进行了不对称偶联尝试，可以高区域选择性及高对映选择性地完成手性烷基硼试剂的合成。

综上，齐湘兵实验室首次实现了烷基锆硼试剂在交叉偶联反应中的广谱性应用，首次发现并验证了硼酸酯对锆试剂“链行走”远程迁移的导向控制过程。为锆化学领域选择性远程迁移，远端活化化学键提供了新思路，为硼化学领域快速构建手性烷基硼试剂提供了新方法。

齐湘兵实验室与南京理工大学姜超实验室联合培养的博士生杨超是本文第一作者，南京理工大学联合培养博士生高亚东、2020级PTN学生白松霖对本工作有重要贡献，本工作在北京生命科学研究所完成。

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03821

实验室链接：http://qigroup.nibs.ac.cn/