董梦秋实验室揭示了转录因子在衰老过程中的应激与维稳作用

2019年2月18日，我所董梦秋实验室在《Aging Cell》在线发表题为“DAF-16 stabilizes the aging transcriptome and is activated in mid-aged Caenorhabditis elegans to cope with internal stress”的研究论文。该研究工作记录了线虫成虫第一周内每隔24小时的基因表达谱变化，发现衰老过程乱中有序，失稳的表象后有维稳的机制在起作用。

这项研究最出人意料的发现与转录因子DAF-16有关。DAF-16受胰岛素信号负调控，同时也介导多种应激反应。与DAF-16同源的FOXO3基因的多态性与人类的长寿密切相关。在线虫中，已发现的长寿突变体的长寿表型多数依赖于DAF-16的激活，说明DAF-16是调控寿命的关键蛋白。但奇怪的是，daf-16突变体的寿命与野生型相仿，所以貌似daf-16在自然衰老过程中作用甚微。

本文发现，DAF-16实际在自然衰老过程中有重要作用，表现在两个方面。

其一，DAF-16在自然衰老过程中被逐渐激活，启动下游应激靶基因的表达。作者没有发现DAF-16的增龄性激活与胰岛素信号有关，但基本可以肯定它是衰老过程中的应激反应。延缓增龄性蛋白质聚集可以有效延缓DAF-16的增龄性激活。

其二，DAF-16在自然衰老过程中起到限制转录组“漂变”的作用。在成虫第一天，daf-16缺失突变体与野生型线虫的基因表达谱几乎无异，符合之前野生型线虫中DAF-16的活性被胰岛素信号抑制的认知。有趣的是，仅仅24小时之后，daf-16缺失突变体的基因表达谱发生了巨变，一共涉及到8446个基因，大约占到线虫基因组的40%；而野生型到成虫第7天才有7195个基因的表达较第一天有显著改变。

与DAF-16的上述作用相符，本文实验表明，只有在标准实验条件下，即生存环境非常适宜的情况下，daf-16突变体的寿命才与野生型相仿。只要增加一点点不利因素，哪怕小到不影响野生型线虫，也会显著地、较大幅度地缩短daf-16突变体的寿命。

衰老被认为是生物系统从有序走向无序的过程。文献中常用随机、混乱、失调或与之类似的形容词描述衰老。“长寿基因”的发现以及本文的研究发现提示衰老不是一个完全随机紊乱的过程，其中存在积极的基因表达调控，有一定的有序性。

本文的共同第一作者包括董梦秋实验室的李尚桐博士（原PTN项目博士生）、赵汗青博士和张攀博士。董梦秋博士为本文的通讯作者。其他作者包括董梦秋实验室的张艳苹博士和中国医药大学（台湾）的Chung-Yi Liang博士和许翱麟博士。董梦秋实验室的研究工作由科技部和北京市科委资助，在北京生命科学研究所完成。

图：成年野生型与daf-16突变体线虫衰老过程的转录组学分析

野生型（A）和daf-16突变体（B）线虫衰老过程中每一天与第一天相比表达水平显著上调或下调的基因数目;（C）每一天野生型与daf-16突变体相比有显著差异表达的基因数目。深色代表首次出现的差异表达基因，浅色代表在前面的时间点中已经发生过差异表达的基因。