罗敏敏实验室发现驱动动物捕食和逃跑的神经环路

2018 年02月01日，我所罗敏敏实验室在《Neuron》杂志上在线发表题为“Hypothalamic Circuits for Predation and Evasion”的文章，揭示了驱动动物捕食（predation）和逃跑（evasion）这两个重要行为的不同下丘脑神经环路。通过控制这些环路，作者可以瞬时将动物变为凶猛的杀手或者是落荒的逃跑者。

罗敏敏实验室提供给《Neuron》杂志的封面。其中，鸡和狗是中国农历新旧两年的动物生肖，动物在这里表现出来的行为还暗示了自然界动物的捕食和逃跑行为。（罗敏敏实验室钟炜欣绘制）

捕食者与被捕食者之间的生死搏斗，代表了自然界最为惊心动魄的动物行为，定义了动物进化的主要方向。捕食还是逃跑？这两个瞬间启动的行为，对人类和动物而言都事关生死存亡。动物的行为是由神经系统控制的，那么，大脑内哪些神经元控制动物的捕食和逃跑行为？

人为操纵神经元，是研究神经元行为功能的重要手段。神经元由三部分构成：树突纤维、胞体和轴突纤维；其中，树突纤维用来接受信号，轴突纤维用来输出信号。一个脑区的神经元胞体可以将其轴突纤维延伸一至下一个脑区，产生神经投射——两个脑区由此相互连接，形成神经环路。早在上世纪六十七年代，研究人员采用微电流刺激大脑的方式进行研究，发现刺激多个不同的脑区都能够使动物表现出类似捕食行为的杀戮行为。微电流刺激的缺点是不能区分神经元类型，且同时会刺激路过的神经纤维。直到今天，脑内真正驱动动物捕食行为的神经元依然不清楚。与之前的研究使用静止不动的东西作为猎物不同，罗敏敏实验室研究人员，利用自然状态下小鼠捕食蟋蟀以及实验室搭建的计算机控制的能够高度模拟动物捕食行为的系统平台；并使用了双病毒搭载策略，既是投射特异性，又是神经元类型特异性地研究神经环路的功能；进而结合成熟的的光遗传学技术和光纤记录技术，罗敏敏实验室发现，投射到中脑导髓管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）的侧下丘脑（lateral hypothalamus,LH）的抑制性（GABA）和兴奋性（glutamate）神经元分别控制动物的捕食和逃跑行为。

上图总结概括了该项研究成果的：从LH到PAG的抑制性（GABA）和兴奋性（glutamate）神经环路分别控制了动物的捕食和逃跑行为。

在本课题中，罗敏敏实验室研究人员使用了双病毒搭载策略。首先，利用在抑制性神经元中表达重组酶Cre的转基因小鼠，将可以沿着轴突纤维回传到神经元胞体的病毒载体（AAV-retro）注射到PAG，回传到LH的神经元胞体后表达一个依赖重组酶Cre表达的另一个重组酶Flp；然后，将依赖于重组酶Flp才能表达的光敏感蛋白基因通过另一个AAV病毒载体注射到LH。这样，就能够将光敏感蛋白选择性地只表达在投射到PAG脑区的LH抑制性神经元中。光激活投射到PAG的LH的抑制性神经元时，此前对身边四处活动的蟋蟀视若无睹的小鼠，立即转身展开追逐，追上后把它按住、拼命撕咬；光激活也能驱动小鼠追逐撕咬完全没有能量的人工模拟的猎物；当小鼠处于逃跑行为状态下光激活也能够驱动动物行为反转，由逃跑状态转为捕食进攻状态。通过光纤记录的方法，研究人员发现这群神经元的活动在动物寻找，追逐和杀死猎物的时候活动逐渐升高，而在动物真正进食的时候活动恢复到基线水平。在捕食行为中降低投射到PAG的LH抑制性神经元的活动，严重影响动物的追逐和撕咬行为。因此，投射到PAG的LH脑区的抑制性神经元可以驱动动物的捕食行为，这类神经元的正常活动也是动物捕食行为所必需的，从而清楚揭示了动物脑内驱动捕食行为的神经环路基础。

另外，LH脑区除了抑制性的神经元还有一类兴奋性的神经元，那么，投射到PAG的LH的兴奋性神经元起到什么作用呢？在此后的实验中，罗敏敏实验室研究人员对投射到PAG脑区的LH脑区的兴奋性神经元进行了特异性激活，结果发现：这会导致小鼠强烈的逃跑行为。即便小鼠正在追逐食物，一旦它LH脑区的兴奋性神经元被激活，就立马掉头逃跑。进一步实验表明：降低这些兴奋性神经元的活动，并不能够影响动物的逃跑速度，反而是阻碍了动物预测性的逃跑行为。因此，外侧下丘脑的兴奋性神经元控制了和危险预期有关的逃跑行为。

“物竞天择、适者生存”，捕食和逃跑行为是自然界存在的保守行为，这两大行为神经学基础的发现，对于我们认识自然和理解动物行为十分重要。另外，罗敏敏实验室的这项发现对于人类也有潜在应用价值。人类的厌食症和肥胖都与人们寻找食物的动力过低或过高有关，上世纪60年代的研究表明，外侧下丘脑的损毁在动物模型与病人中都导致强烈的厌食症。与此同时，侧下丘脑的兴奋性神经元与动物在危险情况下的预测性的应激行为有关——这也为治疗人类应激性功能障碍提供了新的解决线索。

我所博士后李毅和PTN项目清华研究生曾佳为为共同第一作者，本文其它作者包括张举恩、乐晨雨、钟炜欣、刘志祥、冯琦茹。我所罗敏敏博士为本文通讯作者，该研究由科技部973、国家自然科学基金委、及北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成。