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罗敏敏实验室在The Journal of Neuroscience杂志上在线发表题为“Learning and Stress Shape the Reward Response Patterns of 5-HT neurons”的文章

发布时间:2017/08/15

     201788日,我所罗敏敏实验室在The Journal of Neuroscience杂志上在线发表题为“Learning and Stress Shape the Reward Response Patterns of 5-HT neurons”的文章,该研究发现哺乳动物中缝背核Dorsal Raphe, DRN的五羟色胺(5-HT)神经元以及中枢腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area, VTA)的多巴胺(DA)神经元对奖赏信息的编码在不同的学习阶段呈现不同的反应特征,同时这两类神经元对奖赏反应强度的大小受奖赏的大小,动物所处的环境压力条件等因素影响


     动物可以通过学习来预测将要发生的事情,对未来的准确预测有助于动物趋利避害,对动物的生存十分重要。巴普洛夫条件学习 (Pavlovian conditioning)的过程是通过多次重复地将一种本身呈中性的刺激(CS)与另外一种能够引发动物情绪变化的奖赏性或惩罚性的刺激(US)联结,经过不断地强化训练,原本在行为上并不能引起动物明显行为变化的中性的刺激,逐渐也能引发类似非条件反应(UR)的条件反应(CR),是动物获得预测能力的一种重要的方法。动物脑内的经典奖赏相关脑区VTA中的DA神经元与条件学习有关。近几年的研究发现,DRN5-HT神经元也编码奖赏相关信息,但是,5-HT神经元在条件学习的过程中神经元活动是如何逐步变化的至今不太清楚。环境压力会引起快感缺失,严重可能会导致焦虑、抑郁症等精神类疾病,有理论认为环境压力通过影响脑内奖赏系统从而导致快感缺失,然而,外界环境的压力怎样影响5-HTDA这两类重要的奖赏系统神经元依然没有答案。

     基于钙敏感蛋白GCaMP的在体光纤记录(fiber photometry)的方法不仅可以区分不同类型的神经元,还可以对同一个位点的神经元进行长时程的活动检测。我们通过把AAV-DIO-GCaMP6m载体注射到SERT-Cre转基因小鼠的DRN区域和DAT-Cre转基因小鼠的VTA区域来特异性地标记5-HT DA神经元。进而通过将一个声音(CS)与口腔内直接泵入奖赏性蔗糖水(US)两个事件重复联结,同时利用光纤记录技术,实时记录了DA神经元和5-HT神经元的活动。通过实验我们发现,在条件学习最初阶段,5-HT神经元和DA神经元都会被蔗糖水激活,对声音并没有明显激活。在后期的学习过程中,两类神经元的活动特征逐渐呈现较大的差异。DA神经元被预测蔗糖水的声音激活, 而对蔗糖水本身并没有明显反应。而5-HT神经元对蔗糖水的声音预测呈现持续的激活反应,从声音开启,5-HT神经元的活动逐渐升高一直持续到得到蔗糖水达到峰值。这两类神经元对CS反应大小表征着动物在学习过程中建立的联系的强度,在压力(如头部固定、恐惧等)条件下能够显著降低5-HTDA神经元对USCS的激活强度。

     该研究揭示了5-HT神经元在学习过程中奖赏反应的真实动态过程,暗示了奖赏相关行为的整个进程中5-HT神经元负责处理了DA神经元没有负责编码的奖赏期待信息。同时,压力引起的5-HT神经元和DA神经元对奖赏反应强度的降低的实验结果为解释压力导致的快感缺失提供一定的理论基础,也为增强5-HT神经元和DA神经元对奖赏的敏感性来治疗精神类疾病伴随的快感缺失的猜想提供一定的理论支持。

     我所与北京协和医学院联合培养的博士生钟炜欣和博士后李毅为共同第一作者,本文其它作者包括罗敏敏实验室冯琦茹。我所罗敏敏博士为本文通讯作者,该研究由科技部973、国家自然科学基金委、及北京市政府资助,在北京生命科学研究所完成。