张志远实验室开发了新型有效的小分子细胞凋亡抑制剂

2017年4月14日，我所张志远实验室和王晓东实验室合作在《ACS Medicinal Chemistry Letter》杂志上发表了题为“Discovery of Highly Potent 2-ulfonyl-Pyrimidinyl Derivatives for Apoptosis Inhibition and Ischemia Treatment”的文章。该文章报道了一类具有2-磺酰嘧啶母核的高效的新型细胞凋亡抑制剂及系统性的构效关系研究，并展示了其中两个先导化合物（33和40）在大鼠的暂时性局部脑缺血模型上的明显的保护效果。

异常的细胞凋亡与神经退行性疾病、免疫缺陷疾病和缺血性损伤等许多重大疾病的发生和发展密切相关。目前，已报道的细胞凋亡抑制剂有caspase抑制剂，Bax抑制剂和Bid抑制剂。然而，这些细胞凋亡抑制剂分别存在引发继发性细胞损伤或活性较低的问题。因此，开发新型高效的细胞凋亡抑制剂，对于上述疾病的治疗有重要意义；此外，高效的细胞凋亡抑制剂也能够作为研究基础研究中的工具分子，参与揭示细胞凋亡信号通路的新成分和新机制。

通过基于表型的药物研发流程，作者以在细胞水平高通量筛选而得到的苗头化合物（EC₅₀=4.0 μM）为出发点，根据其结构特点将化合物1分成五个片段，并逐一进行了结构改造，探索各片段的结构与化合物的细胞凋亡抑制活性之间的关系。经过系统的构效关系探索及活性优化，作者得到了活性较化合物1有160倍提升的先导化合物33（EC₅₀=25 nM）和活性较化合物1有10000倍提升的先导化合物40（EC₅₀=0.42 nM）。同时，根据构效关系分析，作者推测该类化合物是通过S_N2反应与其靶点共价结合产生活性，并通过活性化合物与亲核试剂的模型反应、该类化合物的细胞活性的可逆性研究进一步确认了该类活性化合物的共价结合的特征。通过颅内注射的给药方式，化合物33和化合物40均在大鼠的暂时性局部脑缺血模型中展示了显著的保护效果，减轻了由缺血-再灌注的损伤导致的脑组织梗死，进一步显示了2-磺酰嘧啶类细胞凋亡抑制剂在治疗与异常细胞凋亡相关的疾病中的广阔前景。此外，以化合物33（Compound A）及基于化合物33改造的带有生物素标签的活性探针（compound biotin-A）为工具分子，王晓东实验室于2016年报道了化合物33通过结合SDHB，抑制细胞凋亡过程中电子传递链超复合体的解聚，进而抑制内源性细胞凋亡的新机制。

张志远实验室的李黎（北京大学-清华大学-北京生命科学研究所（PTN）联合培养项目）为本文第一作者。其他作者包括张志远实验室的黄少强，张朝兰博士，李思思，王晓东实验室的蒋显博士，英郑欣博士和潘辰杰。张志远博士和王晓东博士为本文共同通讯作者。此项研究得到了科技部和北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成。