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科研进展

王晓晨实验室发表题为“PtdIns(4,5)P2 and PtdIns3P coordinate to regulate phagosomal sealing for apoptotic cell clearance”的论文。

发布时间:2015/08/13

 201583日,王晓晨实验室在The Journal of Cell Biology杂志发表题为“PtdIns(4,5)P2 and PtdIns3P coordinate to regulate phagosomal sealing for apoptotic cell clearance”的论文。文章报道了PtdIns(4,5)P2 PtdIns3P对吞噬小体闭合的调控作用。

    细胞凋亡以及凋亡细胞的清除对个体发育以及维持机体的稳态有非常重要的作用。秀丽线虫(C. elegans)是经典的研究细胞凋亡与凋亡细胞清除的模式生物。细胞发生凋亡以后,会迅速被吞噬细胞吞噬并被包裹在一个称为吞噬小体(phagosome)的膜结构中。最初形成的吞噬小体是与细胞膜连接的内陷结构,只有当吞噬小体与细胞膜分离并闭合(phagosomal sealing)以后,才能通过与早期内涵体、晚期内涵体和溶酶体的融合来完成对凋亡细胞的降解。虽然我们对凋亡细胞吞噬与降解的机制已有较多的研究,但是对吞噬小体闭合的机制却知之甚少。在本项研究中,我们发现PtdIns(4,5)P2 PtdIns3P对包裹凋亡细胞的吞噬小体的闭合有重要的调控作用。

    磷脂酰肌醇及其磷酸化的衍生物(Phosphoinositide)是一类重要的信号分子,通过磷酸化、去磷酸化募集与释放效应分子来改变膜的特性。通过在线虫中表达不同的Phosphoinositide的分子标记,我们发现PtdIns(4,5)P2主要存在于尚未闭合的吞噬小体上,而PtdIns3P主要在刚刚闭合的吞噬小体上富集。从这一现象出发,我们试图寻找PtdIns(4,5)P2 PtdIns3P的依次富集与吞噬小体闭合的关系。我们发现,PtdIns3P的磷酸酶MTM-1PtdIns(4,5)P2 的效应蛋白,受到PtdIns(4,5)P2 的调控。MTM-1Class II PI3 kinase PIKI-1共同调节尚未闭合的吞噬小体上PtdIns3P的水平。LST-4是一种包含PX-BAR结构域的可以改变膜曲率的蛋白,它可能与dynamin一起介导了吞噬小体与细胞膜的分离以及吞噬小体的闭合。PtdIns(4,5)P2 和受到MTM-1/PIKI-1调控的PtdIns3P都会影响LST-4的募集。MTM-1LST-4之间蛋白的相互作用对LST-4的募集可能也有贡献。因此,LST-4的募集受到了PtdIns(4,5)P2 PtdIns3P这两种磷脂分子以及MTM-1蛋白的协同调控。最后,PtdIns(4,5)P2 的磷酸酶水解PtdIns(4,5)P2,使MTM-1LST-4解离下来。MTM-1的解离使PtdIns3P在已经闭合的吞噬小体上大量富集。通过这种调控方式,吞噬小体的闭合与Phosphoinositide的改变实现了精确的共调控。

    NIBS与北京协和医学院联合培养的博士程世亚为论文的第一作者。论文的其他作者还包括王坤、邹伟、苗蕊、黄亚玲和王海彬。王晓晨博士为本文的通讯作者。该项研究由国家基础研究基金973、国家杰出青年科学基金、北京市科委以及HHMI国际青年科学家奖支持,在北京生命科学研究所完成。

 

Dr. Xiaochen Wang lab has published a paper titled "PtdIns(4,5)P2 and PtdIns3P coordinate to regulate phagosomal sealing for apoptotic cell clearance" in the Journal of Cell Biology.

Phagocytosis requires phosphoinositides (PIs) as both signaling molecules and localization cues. How PIs coordinate to control phagosomal sealing and the accompanying switch of organelle identity is unclear. In this study, we followed dynamic changes in PIs during apoptotic cell clearance in Caenorhabditis elegans. We found that phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2) and phosphatidylinositol-3-phosphate (PtdIns3P), which accumulate transiently on unsealed and fully sealed phagosomes, respectively, are both involved in phagosome closure. We identified PtdIns3P phosphatase MTM-1 as an effector of PtdIns(4,5)P2 to promote phagosomal sealing. MTM-1 coordinates with the class II PI3 kinase PIKI-1 to control PtdIns3P levels on unsealed phagosomes. The SNX9 family protein LST-4 is required for sealing, and its association with unsealed phagosomes is regulated by PtdIns(4,5)P2, PIKI-1, and MTM-1. Loss of LST-4 or its retention on phagosomes disrupts sealing and suppresses PtdIns3P accumulation, indicating close coupling of the two events. Our findings support a coincidence detection mechanism by which phagosomal sealing is regulated and coupled with conversion from PtdIns(4,5)P2 enrichment on unsealed phagosomes to PtdIns3P enrichment on fully sealed phagosomes.  

 

http://jcb.rupress.org/content/210/3/485.abstract