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杜立林实验室揭示Atg8蛋白非自噬功能的分子基础

发布时间:2018/11/27

2018年11月19日,我所杜立林实验室在《eLife》在线发表题为“Lipidation-independent vacuolar functions of Atg8 rely on its noncanonical interaction with a vacuole membrane protein”的研究论文。该论文揭示了自噬核心蛋白Atg8与液泡相关的非自噬功能的分子基础,从而揭开了长期困惑Atg8研究的一个谜团。

Atg8是一个在自噬中起关键作用的类泛素蛋白(ubiquitin-like protein)。与其他类泛素蛋白不同,Atg8所共价修饰的底物不是蛋白,而是膜上的脂类分子磷脂酰乙醇胺。Atg8与磷脂酰乙醇胺的共价连接过程被称为脂化(lipidation)。Atg8在自噬中的作用通常依赖于它的脂化。有趣的是,在酵母和哺乳动物中先后发现Atg8还能以不依赖于脂化的方式行使与自噬无关的功能,但是背后的分子机理一直不清楚。

在这篇文章中,作者发现,在两种模式酵母Schizosaccharomyces pombeSaccharomyces cerevisiae 中,Atg8和一个液泡膜上的七次跨膜蛋白Hfl1相互作用,而这个相互作用对于Atg8以不依赖于脂化的方式调控液泡的功能是必需的。Atg8和Hfl1的相互作用将Atg8从胞质招募到液泡膜上,给Atg8为何能不依赖于脂化行使膜相关功能提供了一个机制上的解释。

在这篇文章中,作者还解析了Atg8和Hfl1形成的复合体的晶体结构,从而发现了一种前所未见的Atg8结合方式。与传统的具有β-折叠(β strand)构象的Atg8结合基序(Atg8-interacting motifs)不同,Hfl1蛋白中的Atg8结合区域以螺旋构象存在。这一发现拓展了对Atg8结合机制多样性的认识。

这一工作主要由北京生命科学研究所的杜立林实验室和日本Institute of Microbial Chemistry的Nobuo N. Noda实验室合作完成。论文的共同第一作者包括杜立林实验室的刘晓曼与杜晓敏和Noda实验室的Akinori Yamasaki。论文的其他作者还包括美国Ohio State University的Valerie C. Coffman和Jian-Qiu Wu博士,日本Tokyo Institute of Technology的Yoshinori Ohsumi博士和Hitoshi Nakatogawa博士。Nobuo N. Noda博士和杜立林博士为本文的共同通讯作者。杜立林实验室的研究工作由科技部和北京市政府资助,在北京生命科学研究所完成。

文章链接:https://elifesciences.org/articles/41237