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王晓东实验室揭示神经髓鞘降解机制

发布时间:2018/11/15

髓鞘(myelin)是包绕在神经元轴突外部的多层膜组织,在中枢神经系统中由少突胶质细胞产生,在外周神经系统中由施旺氏细胞(Schwann cell)产生。其主要功能包括:保护轴突、通过绝缘作用使动作电位在轴突的传导加快、在神经损伤后调节轴突的再生。

髓鞘的降解发生在脱髓鞘性疾病和神经损伤中。在脱髓鞘性疾病中,髓鞘因为遗传、感染或自身免疫原因异常丢失,造成轴突传递动作电位的效率下降和轴突退变。在神经损伤后,髓鞘需要被及时清除,以促使轴突的再生。在两种情况下,髓鞘降解的执行机制尚不清楚。

王晓东实验室在过去多年中一直致力于理解程序性细胞凋亡(apoptosis)和程序性细胞坏死(necroptosis)的分子机制,并发现了细胞坏死中重要的调控蛋白RIP3MLKL。同时运用Rip3Mlkl基因敲除小鼠研究细胞坏死在机体内的生理学意义,并于去年发现细胞坏死信号通路调控雄性小鼠生殖系统衰老。


在最新一期的Molecular Cell杂志上,王晓东课题组向大家揭示了细胞坏死蛋白MLKL的另一种重要生理功能——神经损伤后的髓鞘降解。与之前研究不同的是,MLKL这个新的功能不依赖于其细胞坏死上游激酶RIP3的激活。

在这篇题为Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein MLKL Breaks Down Myelin following Nerve Injury的论文中,他们发现MLKL在坐骨神经损伤后执行髓鞘的降解。Mlkl敲除小鼠的坐骨神经髓鞘降解速率显著低于野生型小鼠。在神经损伤信号存在的情况下,MLKL在施旺氏细胞中表达并通过第441位丝氨酸磷酸化激活,继而通过对脑苷脂的结合嵌入到髓鞘的膜结构中,从而降解髓鞘。文章同时证明了MLKL介导的髓鞘降解对于神经轴突的再生是必需的。与野生型小鼠相比,Mlkl敲除小鼠的坐骨神经损伤后再生能力更差。此外,在野生型小鼠坐骨神经中过表达MLKL能加速其损伤后功能的恢复。该研究为神经损伤后的恢复及脱髓鞘疾病的治疗提供了新的思路。

王晓东实验室的英郑欣博士和潘辰杰博士为本文的共同第一作者,其他参与工作的人员包括邵田玉、刘丽清博士、李琳、国德佳、张思韬、苑天艺、曹然、姜招弟博士、陈涉博士及王凤超博士,王晓东博士为本文的通讯作者。